1932 г. – преобразува се в самостоятелна образователна институция

1934 г. – училището се преобразува в средно смесено училище

1936 г. – поради нарасналия брой на учениците училището се разделя на I-во и II-ро Средни смесени училища. В сградата на бул. „Цар Фердинант” остават учениците, които ще се обучават в бъдещата IV девическа гимназия

1937 г. – обособява се като IV девическа гимназия

1939 г. – получава името „Христо Ботев"

1945 г. – пръснатата в няколко сгради IV девическа гимназия се събира в сградата на II мъжка гимназия

1950 г. – IV девическа гимназия се преименува в 21. девическо училище „Христо Ботев”

1954 г. – училището се преобразува в смесено

1976 г. – 21. ЕСПУ се слива с 30-то основно училище и се премества в сградата на ул. „Люботрън” в кв. „Лозенец”  (построена през 1969 г.)

1990 г. – 21. ЕСПУ се преименува на 21. СОУ

1990 г. – създават се първите за страната паралелки с чуждоезиков профил в СОУ; в 21. СОУ е въведено интензивно изучаване на английски език в подготвителен клас

1998 г. – създава се профил "Изобразително изкуство" с интензивно изучаване на испански език; въвежда се ранно чуждоезиково обучение в начален етап

2016 г. – 21. СОУ "Христо Ботев" се преименува на 21. Средно училище „Христо Ботев”

2017 г. – създава се профил "Предприемачески"

2021-2022 г. – държавният план-прием се осъществява в две паралелки с профил "Предприемачески", с интензивно изучаване на английски и на испански език